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減重手術也能治糖尿病
縮短腸道的減重外科手術可治療糖尿病，最新證據顯示，手術改變的並非只有胰島素分泌的機制，關鍵可能是改變了腸道環境。
撰文╱魯比諾（Francesco Rubino）
翻譯╱林雅玲
－重點提要－
■目前已有45個醫療組織建議以外科手術做為第二型糖尿病的標準療法。
■許多臨床試驗顯示以減重手術控制糖尿病的效果斐然，比改變飲食和服用藥物等療法更有效、迅速且持久。
■手術的成功暗示腸道可能與糖尿病有關，也許是因為手術改變了腸道激素、膽酸或腸道細菌，或是移除了某些疾病的致病因子。
20多年前當我接受外科醫師訓練時，期望能以手術治療所有手術刀能解決的疾病，包括腫瘤、膽結石、疝氣等。外科手術看似能直接治療一些嚴重疾病，然而，第二型糖尿病顯然不屬於此類疾病。外科手術通常把焦點放在身體單一部位，而醫師早就知道糖尿病是身體胰島素調節血糖的功能失調、造成多重器官受損的一種新陳代謝疾病，我們不太可能藉由接入或切除什麼組織的外科方法來治療糖尿病。
但1999年夏季某個午後，我對糖尿病的看法以及我的外科醫師職業生涯出現劇烈轉變！
那時我剛從義大利搬到美國紐約，開始在現今的西奈山伊坎醫學院進行微創手術的研究。有一天我在圖書館查詢膽胰分流（biliopancreatic diversion）技術的資料時，不經意看到一些古怪的資訊。膽胰分流手術通常應用於治療嚴重肥胖的病患，以外科手術縮短腸道長度，讓食物不要經過吸收養份的腸道區域，達到減肥目的，很多接受這類減重手術的肥胖病患，同時也罹患有第二型糖尿病。
令我震驚的是，接受手術一個月後，患者的血糖值完全恢復正常，他們的體重還未下降、術後也沒控制飲食熱量和糖份攝取量，而且沒有服用任何糖尿病藥物，然而大部份患者在接受手術多年後，都沒有再出現糖尿病症狀。
對此我感到相當困惑。所有教科書都定義糖尿病是慢性疾病，病情會逐漸加劇且不可逆，怎麼可能以外科手術治療血糖問題？糖尿病能控制，但照道理無法痊癒。我絞盡腦汁思索可能的原因，想到小腸能產生激素、刺激胰臟分泌更多胰島素。有沒有可能減重外科手術改變了腸道結構，因而影響這些激素，使得葡萄糖代謝機制恢復正常？或者腸道其實可透過某些機制促成糖尿病，剛好能藉由外科減重手術矯正？果真如此，那麼就能應用外科手術來治療糖尿病，釐清手術如何帶來這些效果，也能為糖尿病難以捉摸的病因提供線索。
當時是1990年代晚期，我們才剛意識到糖尿病已席捲全球，而今依然如此。國際糖尿病聯盟與世界衛生組織（WHO）的最新研究數據顯示，目前全球有4億1500多萬人罹患糖尿病，預估2040年將攀升至6億5000萬，糖尿病患中90%屬於好發於肥胖者、可預防的第二型糖尿病；10%則是由於胰臟分泌的胰島素不足所引起。找出病因以及研發療法，將能拯救數百萬條人命。
想到有可能利用外科手術治療糖尿病，令我整晚無法入眠，一早就去找當時我的督導醫師加格納（Michel Gagner）討論。他覺得我應該是抓到一條重要線索，於是我們一起拜訪所屬醫學院的上層主管，詢問能否進行人體臨床試驗，測試外科手術是否比常規療法更能改善糖尿病，即使病患並未達到嚴重肥胖標準。不過接下來幾個月，我們的提案不斷遭到拒絕。
被拒絕當然很令人失望，但也在預料之內。幾世紀以來，醫學界一直是透過飲食、藥物和注射胰島素來治療糖尿病。普遍認定糖尿病的病因是胰臟裡製造胰島素的細胞功能發生異常，或身體對胰島素的反應失常，所以以外科手術切除病患部份腸道來治療糖尿病，聽起來不但怪異而且愚蠢。
20年後，當初的怪異想法已成為一般常識了。
目前我們已進行了數十項動物研究與12次隨機對照臨床人體試驗，總共有數百名第二型糖尿病患者接受原先研發來減重的外科手術以治療糖尿病。研究結果顯示，與其他現有療法相比，降低胃腸道表面積對治療糖尿病更有效果。這些成效並非完全來自減重，許多病患的血糖在術後幾個星期就恢復正常，遠早於體脂率或體重開始下降的時間點。一般而言，約有50%糖尿病患者在接受外科手術後痊癒，有的能維持健康狀態許多年。其餘患者的血糖控制也顯著改善，並能大量減少對於胰島素或其他藥物的需求。
由於外科手術可治療糖尿病的研究證據充份，2016年有45個醫療組織認同以胃腸道減重手術做為治療糖尿病的標準選項，即使患者僅輕度肥胖。此外，在了解胃腸道手術對葡萄糖代謝機制的影響後，也激勵研究人員針對小腸開發非手術的療法。
蒐集證據
在驚奇的圖書館發現之旅過後幾個星期，由於我們提議以外科手術治療糖尿病患者的人體試驗提案遭到拒絕，我轉而進一步深入鑽研醫學文獻，想要找到能支持我的論點的研究證據。我發現早在將近一世紀前，外科醫生就觀察到胃腸道外科手術能改善糖尿病。
1925年一篇《刺絡針》的論文描述，透過胃腸道外科手術治療消化性潰瘍後，高糖尿的症狀幾乎一夜間消失了。1950年代中期，胃腸道外科手術成為治療嚴重肥胖的方法，類似的觀察研究變得更常出現。1980~1990年代，許多研究報告指出這類外科手術有抗糖尿病成效，包括由美國東卡羅來納大學外科醫師波芮茲（Walter Pories）和同事進行的研究，該項深具里程碑意義的研究共納入120多名病患受試者，論文標題也明白寫著〈出乎意料！手術證實是治療成人糖尿病的最佳方案〉。
儘管研究結果如此具有說服力，以外科手術做為糖尿病正式療法的想法仍然未受認同，許多醫師認為外科手術對糖尿病的療效比較有可能來自術後體重減輕。
由於我和加格納始終無法獲准進行人體臨床試驗，我們轉為試圖解決這些爭論。我開始利用大鼠探討無論體重改變與否，以外科手術改變胃腸道能否直接影響葡萄糖代謝機制。當時我已遷往法國斯特拉斯堡歐洲遠距手術研究所任職，我和同事為罹患第二型糖尿病的苗條大鼠進行十二指腸–空腸繞道手術（DJB），這類實驗手術的目標是縮短腸道但不改變胃的大小（手術設計原理是避免阻礙食物攝入）。動物實驗結果顯示，無論食物攝取多寡或體重改變與否，實驗大鼠的葡萄糖代謝情況都有所改善。
其他研究人員採用DJB和其他手術在不同動物模式驗證這項發現，21世紀初，他們發現人體也能再現同樣效果，而在過去10年所進行的十幾次隨機臨床人體試驗中，研究人員都觀察到類似結果。我和義大利聖心天主教大學的新陳代謝學家明格羅內（Geltrude Mingrone）主持其中一項研究，發現38名糖尿病患者在接受外科手術五年後，有80%以上的患者預後良好，包括完全康復，或是僅需使用少量藥物、適當飲食和運動便能維持良好血糖控制。
美國克里夫蘭醫院的消化系統外科醫師舒爾（Philip Schauer）和同事所做的另一項試驗是為96名患者進行外科手術，他們發現，約有45%的患者原本在手術前需要依靠胰島素控制血糖，但接受手術五年後，高達89%的患者不再需要使用胰島素。針對瑞典肥胖受試者（Swedish Obese Subjects）的大型研究顯示，比起傳統標準療法，外科手術還能降低出現糖尿病併發症的風險，包括心臟病和中風。
這些外科手術的安全性與其他常規外科手術相當，例如膽囊手術或子宮切除（hysterectomy）等咸信屬於低風險的外科手術。幾項經濟分析研究指出，由於手術能減少糖尿病藥物和照護費用的支出，因此採用手術治療糖尿病可望在2~3年內取得優勢（在美國手術費約為2萬~2萬5000美元）。
腸道才是問題的核心
為什麼外科手術這麼有效？我們還不清楚，但是目前醫學界視腸道為關鍵份子，與葡萄糖的正常代謝以及與糖尿病相關的功能障礙有關。腸道至少透過五種因子帶來這些效應，其中包括激素、膽酸、把葡萄糖從腸中移出的運輸分子、腸道微生物以及神經路徑。……
【欲閱讀更豐富內容，請參閱科學人2018 年第 191 期 01 月號】
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